Rimegepantas yra vienintelis pasaulyje CGRP receptorių antagonistas, kuriame naudojama patentuota burnoje tirpstančių tablečių technologija, ir pirmasis vaistas pasaulyje, kurį galima vartoti tiek ūminiams migrenos priepuoliams gydyti, tiek jų profilaktikai.
2020 m. vasario 27 d. JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino remdesiviro panikolio sulfato tablečių rinkodarą prekės ženklu „Nurtec® ODT“.
Iki šiol pagrindiniai veikliosios farmacinės medžiagos remepirido sintezės būdai yra du, kuriuos atskleidė originalus gamintojas „Bristol-Myers Squibb“, naudojant (6S,9R)-6-(2,3-difluorfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oksi]-5H-cikloheptatrienpiridin-5-onas (1 junginys) kaip pradinė medžiaga.
1 būdas: Remegapanas gaminamas šešių pakopų reakcijos būdu, apimančia, be kita ko: ketonų grupės redukciją natrio borohidridu, hidroksilo grupės chlorinimą trifenilfosfinu ir N-chlorosukcinimidu, chloro atomo pakeitimą natrio azidu, desilikonizaciją tetrabutilamonio fluoridu, sujungimą ir azido grupės redukciją trimetilfosfinu. Būdas parodytas žemiau (3 pav.):
2 būdas: Naudojant 1 junginį kaip pradinę medžiagą, remepamas sintetinamas trimis etapais (vienpakopė tetraizopropoksititano, aliuminio oksido ir paladžio ant anglies reakcija, siekiant gauti pagrindinį tarpinį junginį 2a, apsauginių grupių pašalinimas, siekiant gauti pagrindinį tarpinį junginį 2b, ir sujungimas). Šis būdas parodytas žemiau (4 pav.):
Kaip matyti iš struktūrinės formulės, veiklioji farmacinė medžiaga Remegapano molekulė turi tris chiralinius centrus. Chiralinio amino sukūrimas cikloheptano 5-oje padėtyje kelia didelį iššūkį didinant veikliosios farmacinės medžiagos gamybą. Tolesni tyrimai bus skirti pagrindinių tarpinių junginių 2a/2b sintezės proceso tobulinimui.
Patente CN114957247A aprašomas pagrindinių tarpinių junginių 2a/2b gavimo metodas: naudojant junginį 3a kaip pradinę medžiagą, vyksta stereoselektyvi žiedo atidarymo reakcija su Lewiso reagentu, kad susidarytų junginys 3b, kuris vėliau patiria Suzuki reakciją, silanizacijos apsaugą, pakeitimą ir apsauginių grupių pašalinimą, kad susidarytų pagrindinis tarpinis junginys 2b, kurio bendra išeiga yra maždaug 54 %. Metodas parodytas žemiau (5 pav.):
Patente CN116768938A aprašomas pagrindinio tarpinio junginio 2a gavimo metodas: naudojant karbonilo junginį (4a) kaip pradinę medžiagą, tarpinis junginys 1 yra gaunamas redukuojant, TIPS apsaugant ir reaguojant su 2,3-difluorobrombenzenu. Tarpinis junginys 1 yra asimetrinės redukcijos-amininimo reakcijos objektas, veikiant FeⅡ/EDTA kompleksus sudarančiam katalizatoriui, o po to amonolizės objektas yra su 20 % vandeniniu amoniaku, kad susidarytų pagrindinis tarpinis junginys 2a (6a pav.).
Kitame literatūros šaltinyje („Zhejiang Chemical Industry“, 2022, 53(8). 13–18.) aprašytas pagrindinio tarpinio junginio 2b gavimo metodas: naudojant junginį 2 kaip žaliavą, pagrindinis tarpinis junginys 2b gaunamas AlⅢ/EDTA katalizės būdu. Metodas yra toks (6b pav.):
Patentuose CN116640811A/CN116083385A aprašomas pagrindinių tarpinių junginių 2a/2b gavimo metodas: naudojant junginį 1/2 kaip pradinę medžiagą, pagrindiniai chiraliniai tarpiniai junginiai 2a/2b yra tiesiogiai gaunami per vieno etapo transaminazės reakciją. Šis procesas ne tik turi trumpą sintezės etapą, bet ir žymiai pagerina pagrindinių tarpinių junginių 2a/2b chiralinį selektyvumą ir išeigą. Be to, gavimo metodui būdingos švelnios reakcijos sąlygos ir saugūs tolesnio apdorojimo veiksmai, kurie atitinka pramoninės gamybos reikalavimus (7 pav.).
Chiralinis alkoholio junginys 4b yra pagrindinių chiralinių aminų tarpinių junginių 2a/2b pirmtakas. Šiuo metu viešai prieinami sintezės būdai skirstomi į dvi kategorijas: cheminius ir chemofermentinius.
Literatūroje („Organic Letters“, 2012, 14(18): 4938–4941) pradinį tyrimą atlikusi įmonė aprašė 4b sintezės būdą asimetrinės redukcijos būdu: naudojant dimetil-2,3-piridindikarboksilatą (5a) kaip pradinę medžiagą, tarpinis junginys 4a buvo gautas Dieckmanno ciklizacijos ir dekarboksilinimo reakcijos būdu, o tada chiralinis alkoholio junginys buvo susintetintas asimetrinės redukcijos būdu, naudojant metalinį katalizatorių Rh-(R-binapinas)(COD)BF₄, kurio konversija siekė 100 %, o ee ≥ 99,9 % (8 pav.).
Iš pradžių tyrimų bendrovė patente CN102066358B nurodė, kad diketono junginys (4a) buvo redukuotas iki 4b fermentiniu metodu, tačiau neatskleidė konkrečios informacijos apie reakciją; vėliau literatūroje (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) buvo pranešta, kad diketono junginys buvo redukuotas iki 4b katalizuojant ketonų reduktazei ES-KRED-119, o reakcijos išeiga buvo 81 %, o ee vertė – 99,2 % (9 pav.).
Aukščiau aprašytame fermentiniame metode naudota ketoninė reduktazė ES-KRED-119 buvo įsigyta iš „Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.“. „Shangke Biopharmaceutical“ modifikavo fermentą patente CN202410502187.9, o substrato koncentracija gali siekti 100 g/l.
Fermentinis asimetrinis redukavimas geriau atitinka pramoninius chiralinių alkoholių junginių (4b) sintezės reikalavimus. Vėlesni tyrimai buvo skirti katalizatorių tobulinimui arba ketonų reduktazių atrankai ir optimizavimui, kurie čia nebus išsamiai aptariami.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN ir kt. CGRP receptorių antagonisto cikloheptapiridino gamybos metodas: JAV 8669368B2 [P]. 2014-03-11.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei ir kt. Rimegepanto ir jo tarpinių produktų sintezės metodai: Kinija, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Geležies katalizatoriaus ir rimeksamo tarpinio produkto gamybos metodas: Kinija, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Preliminarus CGRP receptorių antagonisto Remegapano fluorintos chiralinės dalies sintezės technologijos tyrimas asimetrinio katalizinio amininimo metodu [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Jis Lingyunas, Chen Binhui, Yu Yang. Tarpinio rimeksamo paruošimo būdas: Kinija, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian ir kt. Labai efektyvi pagrindinių polimerinių tarpinių produktų sintezė naudojant modifikuotą transaminazę [J]. Organinių procesų tyrimai ir plėtra, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai ir kt. Efektyvi ir keičiamo mastelio CGRP antagonistų enantioselektyvi sintezė [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Atsakomybės apribojimas: Šis straipsnis atgamintas iš Yaozhi.com. Vaizdai ir tekstas yra saugomi jų originalių autorių autorių teisių. Ši atgaminimo medžiaga skirta tik informaciniams tikslams ir neatspindi šios platformos požiūrio. Jei turite klausimų dėl turinio, autorių teisių ar kitų dalykų, palikite žinutę šioje platformoje ir mes kuo greičiau į juos atsakysime.
Autorių teisės © 2009–2026 YAOZH.COM. Visos teisės saugomos. Pramonės ir informacinių technologijų ministerijos registracijos numeris: ICP10200070-3
Licencijos teikti pridėtinės vertės telekomunikacijų paslaugas internetu numeris: YuB2-20120028. Kvalifikacijos pažymėjimas teikti informaciją apie vaistinius preparatus internetu: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi svetainės: Yaozhi.com | Yaozhi naujienos | Yaozhi paskaitų salė | Yaozhi Media | Yaozhi duomenys | Įmonės kvalifikacija | Susisiekite su mumis
Autorių teisės © 2009–2026 YAOZH.COM. Visos teisės saugomos. Pramonės ir informacinių technologijų ministerijos registracijos numeris: ICP10200070-3
Įrašo laikas: 2026 m. sausio 23 d.